Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Inebilizumabe para o tratamento da doença do espectro da neuromielite óptica / Technological horizon monitoring alert: Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A doença do espectro da neuromielite óptica (DENMO) é uma doença autoimune e inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central associada a episódios de neurite óptica (inflamação do nervo óptico), mielite transversa (inflamação na medula espinhal) e outras manifestações neurológicas que podem mimetizar a esclerose múltipla. Caracteriza-se por surtos (conhecidos também como ataques) que causam perda de visão e incapacidades graves que podem levar ao óbito. Durante as últimas duas décadas, o DENMO passou por avanços importantes, com o surgimento de novos marcadores e critérios diagnósticos, melhor reconhecimento das características clínicas, melhor prognóstico da doença e novas abordagens terapêuticas. Atualmente, o termo DENMO representa todas as apresentações da doença, de modo a incluir pacientes com presença de astrocipatia autoimune sorologicamente positiva para imunoglobulina G anti-aquaporina-4 (AQP4-IgG) com formas limitadas ou inaugurais de neuromielite óptica. Ademais, outras formas da DENMO, com ausência de AQP4-IgG, incluem doença inflamatória desmielinizante positiva para imunoglobulina G anti-glicoproteína da mielina do oligodendrócito (MOG-IgG) e doenças duplamente soronegativas4-6 . Antes denominado como neuromielite óptica (síndrome de Devic), era tratado como uma variante da esclerose múltipla, passando a ser considerado uma doença diferente com as mudanças de critérios diagnósticos. O DENMO é uma doença rara e reportada em todo o mundo em diferentes populações e grupos raciais. Seu diagnóstico diferencial e estudos de prevalência e incidência representam desafios ainda a serem enfrentados para o combate da doença. Afeta cerca de 0,5 - 4 casos por 100.000 indivíduos mundialmente e pode atingir 10/100.000 em certos grupos raciais. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O inebilizumabe (Uplizna®; VIB-055; MEDI-551; MT-0551; inebilizumabcdon) é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao CD19, um antígeno de superfície celular presente em células pré-B e B maduras, incluindo plasmablastos e algumas células plasmáticas. Após a ligação com a superfície celular dos linfócitos B, o inebilizumabe atua na citólise e fagocitose celular dependentes de anticorpos. Na maioria das pessoas com DENMO, as células B produzem anticorpos que atacam a imunoglobulina AQP4-IgG, uma proteína envolvida na função das células nervosas. Ao reduzir o número de células B, espera-se que o medicamento possa prevenir danos às células nervosas e reduzir os sintomas da doença. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O inebilizumabe (Uplizna®), da empresa Horizon Therapeutics Brasil Ltda., teve o pedido para o registro aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 19 de dezembro de 2022 para uso como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com DENMO que são sorologicamente positivos para AQP4-IgG. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca Os critérios de inclusão estabelecidos para a busca por evidência de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos, randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o inebilizumabe tenha sido utilizado para o tratamento da DENMO. Foram excluídos estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc, análises combinadas (pooled analysis) e revisões sistemáticas com ou sem meta-análises. A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso inebilizumabe para tratamento da DENMO. Estudos identificados: A busca nas bases de dados de registro de ensaios clínicos por estudos clínicos com inebilizumabe para o tratamento de DENMO resultou na identificação de três ensaios clínicos: NCT0220077022 , JPRNjRCT205121001723 e NCT0554925824 . Trata-se de um ensaio clínico de fase 2/3, no qual o status encontra-se completo, além de um estudo de fase 2 e outro de fase 3 não completos, sem resultados publicados e com os status até a data da busca como recrutando e não-recrutando, respectivamente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas foram recentemente aprovadas para o tratamento do DENMO no mundo, incluindo o rituximabe, o tocilizumabe, o eculizumabe e o inebilizumabe. No Brasil, até o momento, a única alternativa terapêutica aprovada para o DENMO pela Anvisa é o inebilizumabe. O inebilizumabe é um anticorpo monoclonal aprovado para a redução de risco de surtos do DENMO e diminuição da incapacidade em adultos diagnosticados com DENMO com AQP4-IgG sorologicamente positivos. Um diferencial dessa terapia imunodepressora é o efeito de longo prazo, possibilitando intervalos de administração de seis meses na fase de manutenção. Por outro lado, os demais tratamentos devem ser administrados em períodos mais curtos e de modo mais frequente. Contudo, não há estudos comparativos entre as diferentes tecnologias disponíveis para o tratamento do DENMO. Foram identificados três ensaios clínicos, em andamento ou concluídos, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do inebilizumabe no tratamento de pacientes adultos ou pediátricos com DENMO. Apenas um estudo disponibilizou resultados até o momento avaliando o inebilizumabe comparado ao placebo. Esse ensaio recrutou 231 pacientes adultos, com acompanhamento por até quatro anos, sendo a maioria pacientes com DENMO predominante AQP4-IgG sorologicamente positivos. Foi verificada uma redução de surtos de DENMO, diminuição da piora da incapacidade relacionada à DENMO, redução da taxa de hospitalizações relacionadas à DENMO e um bom perfil de tolerabilidade e segurança do inebilizumabe frente ao placebo para a população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Contudo, para a população AQP4-IgG sorologicamente negativa, os efeitos do inebilizumabe foram incertos. Atualmente o tratamento para DENMO visa prevenir surtos de DENMO e diminuir a incapacidade. E não há, até o momento, PCDT do Ministério da Saúde para essa doença. Mesmo com resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Até o momento, nenhuma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde internacional apresentou parecer sobre o uso do medicamento para esta indicação. Mesmo com resultados positivos, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva e sem comparação direta com outros tratamentos em desenvolvimento para a doença. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária a demanda para análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Durvalumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas localmente avanzado / Durvalumab in the treatment of patients with non-small cell lung cancer locally advanced

INTRODUCCIÓN: El CP es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial.1 El pronóstico del cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) en estadio III no operable continúa siendo deficiente, y las tasas de sobrevida a largo plazo bajas. El estándar de tratamiento actual de estos pacientes es el uso concurrente de quimioterapia en base a platino y radioterapia. Cuando esta estrategia no es posible, su administración secuencial es una alternativa válida. En los últimos años se han incorporado los inhibidores del receptor de muerte programada 1 (PD-1, su sigla del inglés programme death-1) y su ligando (PD-L1, su sigla del inglés programme death-ligand 1) al tratamiento del cáncer de pulmón. El nivel de expresión de PDL1 en CPNCP es utilizado como biomarcador predictivo de respuesta, es decir, a mayor intensidad de expresión mayor será la probabilidad de beneficio clínico. Un nivel de expresión de PD-L1 superior o igual al 1% es considerado positivo, y se estima que la prevalencia de esta población representa aproximadamente un 80% de los pacientes con diagnóstico de CPNCP. Este documento pretende evaluar la eficacia y seguridad existente sobre durvalumab, así como las instancias regulatorias y de cobertura en otros países, junto a un análisis de impacto económico potencial en el contexto del sistema de salud argentino. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos de la utilización de durvalumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas localmente avanzado e irresecable (estadio III) luego de que no progresaran tras el tratamiento concurrente con quimioradioterapia basada en platino. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination-University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron un estudio aleatorizado (y sus actualizaciones), seis guías de práctica clínica, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias, 12 políticas de cobertura, ocho evaluaciones económicas y se realizó un análisis de impacto presupuestario. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de durvalumab frente a placebo incrementa la sobrevida global y libre de progresión. Sin embargo, su utilización no mejoraría la calidad de vida y trae aparejado un incremento en la incidencia de eventos adversos severos (grado 3 o 4). Evidencia de moderada calidad muestra que los beneficios esperados se limitan a pacientes cuyo tumor tienen una expresión de PD-L1 mayor o igual al 1%. Esto condujo a que la Agencia Europea de Medicamentos restrinja su utilización a este subgrupo de pacientes. Las guías de práctica clínica y recomendaciones de las principales sociedades internacionales mencionan el tratamiento con durvalumab en congruencia de las agencias regulatorias de cada país. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas para Argentina. Sin embargo, evaluaciones económicas realizadas por diversos sistemas de salud pública concluyen que al precio de venta sugerido durvalumab no fue considerado costo-efectivo, siendo su cobertura sólo contemplada luego de una reducción en el costo de adquisición que garantizó la costo-efectividad en el contexto local. Alguna de estas evaluaciones solo contempló la población susceptible de tratamiento aquellos con PD-L1 es mayor o igual al 1%. Un análisis de impacto presupuestario de elaboración propia estimó que el costo incremental neto de incluir IMFINZI® a nuestro sistema de salud tendría un elevado impacto sobre el financiamiento, independientemente del nivel de PD-L1 expresado por el tumor, por lo que sólo podría considerarse con una sensible reducción del precio del fármaco.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para tratamento do câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático / Monitoring the technological horizon: Drugs in development for the treatment of unresectable or metastatic locally advanced triple negative breast cancer

A DOENÇA: O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é definido pela ausência da expressão dos receptores de estrogênio (RE), receptores de progesterona (RP) e receptores do fator de crescimento epidermal humano (HER2 ­ human epidermal growth factor receptor 2), que são marcadores presentes na maioria dos tipos de câncer de mama e utilizados para a definição do tratamento. Em média, entre os casos de câncer de mama, 15 a 20% são definidos como CMTN e mais de 30% desses casos progridem para doença metastática. Diferente dos outros tipos de câncer de mama, sua frequência é maior entre mulheres jovens abaixo de 50 anos, com maior prevalência entre aquelas com 35 anos. Os pacientes com CMTN apresentam geralmente tumores em graus mais avançados e desfechos clínicos ruins em termos de sobrevida global e sobrevida livre de doença. As curvas de sobrevida no CMTN, diferentes de outros subtipos de câncer de mama, são caracterizadas por um aumento na recidiva e uma diminuição na sobrevida durante os primeiros três a cinco anos após o diagnóstico. Apesar de avanços substanciais nos resultados clínicos de novos tratamentos para o câncer de mama nos últimos anos, o subtipo de CMTN permanece uma área com necessidade clínica ainda não atendida. Como não apresentam expressão de RE, RP e HER2, os tratamentos com hormonioterapia e terapia anti-HER2 não estão indicados para esses pacientes, sendo adotada a estratégia de quimioterapia, além da cirurgia e radioterapia, conforme preconizado nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama. TRATAMENTO DISPONÍVEL: As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama de 2019 não fazem recomendação específica para o tratamento dos pacientes com CMTN. Entretanto, entre os medicamentos utilizados para o tratamento dos tipos de câncer de mama é relatado que a associação do bevacizumabe ao paclitaxel nos pacientes com CMTN proporciona um aumento na taxa de resposta e na sobrevida livre de progressão de doença sem alterar a sobrevida mediana global. De acordo com as Diretrizes de Tratamentos Oncológicos recomendados pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) de 2021 para o câncer de mama metastático, os pacientes com CMTN devem ser tratados com quimioterapia. O regime deve ser individualizado com base no tamanho, localização e características do tumor; e sintomas e preferências do paciente. Além disso, devem ser considerados a resposta e o intervalo sem progressão com os tratamentos anteriores. Os taxanos e antracíclicos são os medicamentos do tratamento padrão tanto em (neo) adjuvância como na primeira linha de doença metastática. A doxorrubicina e a epirrubicina são os antracíclicos mais comumente usados no tratamento do câncer de mama. A escolha entre os taxanos é determinada pelo tratamento prévio, podendo-se escolher entre o paclitaxel e o docetaxel, de acordo com o perfil de toxicidade e preferência do paciente. No caso de pacientes refratários a antracíclicos e taxanos, existe uma série de opções de tratamentos quimioterápicos, que podem ser utilizados em monoterapia e associados. Os principais medicamentos utilizados em monoterapia são: capecitabina, eribulina, vinorelbine e gemcitabina. As terapias com medicamentos associados mais comumente utilizados são paclitaxel com gencitabina, docetaxel com capecitabina e combinações com platinas6 . Além desses, a adição de bevacizumabe à quimioterapia, em primeira ou segunda linha, resultou em aumento modesto de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão, sem aumento de sobrevida global. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos em fase de pesquisa clínica para câncer de mama triplo negativo foram identificados, inicialmente, na base de pesquisa clínica Clinicatrials.gov em 19 de abril de 2021, com filtros para estudo de intervenção, em fase 3 de ensaio clínico e em andamento. Foram excluídos da análise os estudos cuja situação estava desatualizada a mais de um ano na base e os estudos cujo objetivo da tecnologia era atuar como adjuvante ou neoadjuvante. Além disso, foram consultados as bases eletrônicas MEDLINE (via PubMed) e EMBASE (via Periódicos Capes) em 19 de abril de 2021; e Cortellis15, da Clarivate Analytics, em 28 de abril de 2021, utilizando o termo "advanced triple negative breast cancer" e seus sinônimos, com filtro para tecnologias em desenvolvimento na fase 3 de ensaio clínico. TECNOLOGIAS EM DESENVOLVIMENTO: Foram identificados 55 ensaios clínicos de fase 3, com 10 tecnologias em desenvolvimento para a indicação estudada e que foram elegíveis para compor este informe20: sacituzumabe govitecan, olaparibe, carelizumabe, pembrolizumabe, toripalimabe, TQB2450, alpelisibe, capivasertibe, ipatasertibe, e bicalutamida. O quadro 1 apresenta essas tecnologias consideradas com informações sobre sua classe terapêutica e situação regulatória nas agências sanitárias FDA, EMA, Health Canada e Anvisa. Algumas tecnologias estão em estágios iniciais do ensaio clínico de fase 3 sem resultados parciais publicados, entretanto, suas características serão descritas nesta seção. São eles: carelizumabe, toripalimabe, TQB2450, alpelisibe, capivasertibe e bicalutamida. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático é uma doença heterogênea com um prognóstico ruim e atualmente com poucas opções de tratamento em uso. A aprovação do medicamento atezolizumabe no Brasil, para uso em combinação com nab-paclitaxel trouxe um avanço para o tratamento alvo-direcionado para essa população. Este informe apresentou o panorama das tecnologias mais promissoras em fase de desenvolvimento clínico para a doença. Algumas em vias de administração com maior comodidade posológica, como a via oral (olaparibe, alpelisibe, capivasertibe, ipatasertibe e bicalutamida). A identificação dessas tecnologias neste informe projeta uma expectativa sobre diferentes vias moleculares de combate a doença que podem impactar no prognóstico dos pacientes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático. Algumas dessas tecnologias estão em fases finais de pesquisa clínica com resultados publicados e já são autorizadas ou iniciaram seus pedidos nas agências sanitárias internacionais. Entre elas destacam-se o sacituzumabe govitecan e o pembrolizumabe, ambas com autorização de comercialização recente pela agência sanitária dos EUA para a indicação de CMTN. Mesmo sendo essa autorização em um contexto de aprovação acelerada, que necessita de acompanhamento dos resultados dos estudos em andamento, existe um avanço para o tratamento da doença que hoje ainda é considerada com uma necessidade não atendida. O sacituzumabe govitecan obteve bons resultados para os desfechos de sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de resposta objetiva. Os resultados com pembrolizumabe, apesar de não indicarem uma diferença grande em relação ao comparador nos desfechos de sobrevida livre de progressão, se mostraram consistentes ao longo do tempo e foram maiores conforme o aumento da expressão de PD-1, indicando que pode existir uma relação direta com esse marcador. As tecnologias em desenvolvimento identificadas estão direcionadas a alvos moleculares específicos do desenvolvimento da doença, de modo que a definição dos subtipos moleculares é essencial para o planejamento das estratégias de tratamento, que cada vez mais serão baseadas em medicina personalizada, como por exemplo, a quantificação da expressão do PD-1 como biomarcador preditivo de benefício para a escolha dos pacientes que devem fazer imunoterapia. Espera-se que a conclusão dos estudos em andamento possa trazer resultados clínicos robustos que possam aumentar as opções terapêuticas do tratamento e assim representar um melhor prognóstico da doença.

Lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário / Lanadelumab for long-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema

CONTEXTO: O angioedema hereditária (AEH) é uma doença genética, autossômica hereditária, que apresenta edema súbito e pronunciado da subderme ou das membranas mucosas, localizado, não inflamatório, assimétrico, desfigurante e autolimitado, decorrente da vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Considerada uma doença rara com prevalência de 1:50.000 habitantes. O tratamento profilático de longo prazo, disponível no SUS, é o uso do danazol, mas devido aos efeitos colaterais e a ineficácia, 30%, em parte dos pacientes, um tratamento adicional é necessário. TECNOLOGIA: lanadelumabe (Takhzyro®). PERGUNTA: A terapia com lanadelumabe é eficaz/efetiva e segura no tratamento profilático de pacientes com 12 anos de idade ou mais com angioedema hereditário após a falha com o uso do danazol? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi encontrado um ensaio clínico randomizado, com alta qualidade metodológica, e mostrou que o uso do lanadelumabe diminuiu, significativamente, o número de ataques leves, moderados e graves, sendo em média de 1,97 ataques por mês (IC95% 1,64 a 2,36) para 0,14 a 0,77 ataques por mês dependendo da posologia. Os efeitos adversos foram frequentes, >90% dos pacientes, mas foram leve/moderados. Não houve eventos adversos graves ou morte nos estudos analisados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizado uma análise de custo-utilidade (ACU), comparando o lanadelumabe com cuidado padrão (acompanhamento) com uma RCEI de R$ 5.129.661,00 por QALY. Dentre as limitações mais importantes está a descrição da metodologia utilizada para a ACU apresentada e o pressuposto dos dados de eficácia de populações com chance de resposta diferente ao proposto para a incorporação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A avaliação do impacto orçamentário (AIO) foi apresentada um cenário base e mais dois cenários alternativos com difusão da tecnologia de forma mais rápida e mais lenta. Os valores da AIO variaram de R$205.653.639,50 até R$ 268.277.004,50, sendo a variação o resultado de mais ou menos pacientes fazendo uso da tecnologia a cada ano da projeção. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Após busca estruturada nas bases ClinicalTrials.gov e Cortellis foram detectados 3 tecnologias potenciais para indicação terapêutica em questão: garadacimab (CSL312) com administração via subcutânea, em fase 3 de estudo, vertralstat (BCX7353) com administração via oral, também em fase 3 de estudo e IONISPKK-LRx com administração subcutânea, em fase 2 de estudo. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência do uso do lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário, mostra eficácia significativa na diminuição de qualquer evento de angioedema. Os resultados são baseados em um único ensaio clínico randomizado, que tem alta qualidade metodológica, mas um pequeno tamanho de amostra e de curto seguimento, 26 semanas. No entanto, o ensaio clínico teve uma fase de extensão, aberta, incluindo todos os pacientes do ensaio clínico e uma coorte nova para uso do lanadelumabe por período mais longo, mostrando o uso por período mais longo e com efeitos adversos com perfil aceitável. A análise de custo-utilidade mostrou que a tecnologia não é custo-efetiva, com valor incremental muito elevado, e mesmo utilizando dados de eficácia com desfecho para diminuição de qualquer evento de angioedema, o custo do medicamento é elevado, no qual é possível observar o valor calculado do impacto orçamentário para o tratamento de um número pequeno de pacientes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que após apreciação inicial do parecer técnico-científico, as evidências mostram que a tecnologia tem perfil de segurança, mas o benefício de melhora para qualquer evento não ficou entendido que é um desfecho relevante, que justifique a quantidade de recursos dispensada para esta tecnologia. Notavelmente, o modelo econômico apresentado pelo demandante reflete a relação do custo-efetividade da tecnologia. Assim, a Conitec em 08/04/2021, recomendou a não incorporação no SUS do lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário com 12 anos de idade ou mais, que falharam ao uso da profilaxia de longo prazo disponível no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 33 entre os dias 11/5/2021 e 31/5/2021. Foram recebidas 119 contribuições, sendo 25 contribuições de cunho técnico-científico e 94 contribuições de experiência pessoal ou opinião, que podem ser resumidas em 4 pontos: medo da crise/Angustia/Óbito, qualidade de vida, poucas opções de tratamento e efeitos colaterais do uso do danazol. As contribuições técnico-científica adicionaram informação de subgrupos de pacientes, relacionado a uso prévio de profilaxia de longo prazo ao experimento com lanadelumabe, além de nova proposta do valor de venda da tecnologia ao SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 98ª Reunião Ordinária, no dia 09/06/2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do lanadelumabe para o tratamento profilático de longo prazo do angioedema hereditário em pacientes com 12 anos ou mais. Os membros da CONITEC consideraram que a adição de evidências de subgrupos de pacientes que experimentaram diferentes tratamentos profiláticos antes de serem submetidos ao uso de lanadelumabe não adiciona informação para a discussão de desfechos clinicamente relevantes, e mesmo com a nova proposta de redução de preço do frasco do lanadelumabe, o custo do tratamento em relação a eficácia alcançada mostrou-se com uma razão de custo-utilidade incremental expressiva, aquém das possibilidades de ser uma tecnologia eficiente para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 628/2021. DECISÃO: Não incorporar o lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 44, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 81, em 12 de julho de 2021.

Tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tocilizumab for treatment COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped.3 Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que actúa a través de la inhibición de la citocina interleucina 6 (IL-6), involucrada en procesos inflamatorios y sistémicos propios del sistema inmune. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Admistración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT ) de nuestro país, han autorizado su uso para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, de células gigantes y artritis idiopática juvenil de múltiples articulaciones. 4-5 Posteriormente (a partir del año 2018) sus indicaciones se ampliaron para su uso en pacientes con afectación grave secundaria al denominado síndrome de liberación de citoquinas (SLC) inducido por células T-CAR. Esta indicación no es el resultado de un desarrollo clínico específico, pero sí un supuesto derivado del uso empírico de tocilizumab en dichas situaciones, donde se postula un incremento de las citocinas pro-inflamatorias, en especial la IL-6.6 En pacientes con COVID-19 grave o crítica que presentan un estado de hiperinflamación la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 se plantea como beneficiosa.7 Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos(mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de ventilación mecánica, duración de estadía hospitalaria, mejoría clínica al día 7-28, eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este dominio contempla dossubdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron 11 ECA que incluyeron 6620 participantes en los que tocilizumab se comparó con la atención estándar u otros tratamentos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra que tocilizumab probablemente se asocia con beneficios en desenlaces críticos como mortalidad e ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, sin un incremento sustancial en el riesgo de eventos adversos severos. La certeza global en los efectos de tocilizumab sobre la salud de pacientes con COVID-19 es moderada por imprecisión. Tocilizumab se encuentra disponible en Argentina para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, pero no se encuentra aprobado por ANMAT para su uso en pacientes con COVID-19. Se identificaron barreras mayores para su implementación en el contexto de nuestro país, que implicarían tanto la dificultad en la provisión y distribución en un contexto de alta demanda, como así también un costo comparativo muy elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones condicionales y discordantes en cuanto a su uso en pacientes con COVID-19 severo o crítico. Sin embargo, las potenciales barreras relacionadas con dificultades en el suministro apropiado y costos muy elevados podrían afectar su distribución equitativa. Ninguno de los documentos aborda el uso de tocilizumab en pacientes ambulatorios o con enfermedad no severa.

Tocilizumab en infección por COVID-19 / Tocilizumab in COVID-19 infection

CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID­19, por su sigla en inglés Coronavirus Disease 2019) es una enfermedad respiratoria de humanos producida por un nuevo coronavirus identificado con la sigla SARS-CoV-2. El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaro la COVID-19 como una pandemia. Desde ese momento hasta el 1 de julio de 2020, su circulación se ha reportado en más de 210 países reportándose más de 4.200.000 casos activos y más de 6.300.000 casos cerrados, de los cuales el 8% de estos murió (514900 casos). El período de incubación de la infección por SARS-Cov-2 es de 2 a 14 días. La mayor parte de los contagios se producen persona a persona, siendo altamente transmisible.3 La clínica varía desde casos asintomáticos a cuadros febriles con tos y dificultad respiratoria, neumonía y distrés respiratorio. También puede acompañarse de alteraciones gastrointestinales. 3 Según datos observacionales de China, del 87,9% de los casos que fueron hospitalizados por fiebre, el 15,7% desarrolló un cuadro de neumonía severa. El departamento de medicina interna del Hospital de Brigham de la escuela de medicina de Harvard ha postulado una clasificación clínico-terapéutica de la enfermedad que divide el curso de la misma en diferentes etapas y a su vez identifica dos subconjuntos patológicos superpuestos pero diferentes entre sí, desencadenados el primero de ellos por el virus y el segundo por la respuesta del huésped al virus. TECNOLOGÍA: Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra el receptor humano de interleucina 6 (IL-6) del subtipo de inmunoglobulina IgG1. Se administra lentamente (infusión durante 60 minutos) por vía intravenosa a una dosis de 8mg / kg en pacientes> 30 kg o 12 mg / kg en pacientes <30 kg. En pacientes con mala respuesta, se pueden administrar dos dosis adicionales (máximo 3 dosis en total) administradas, con un intervalo mínimo de 8 horas entre dosis. Tocilizumab se encuentra aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) desde el año 2017 para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas (CRS, por sus siglas del inglés cytokine release syndrome) grave o potencialmente mortal causado por terapia CAR-T (del inglés Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy). También tiene indicaciones aprobadas por la FDA para artritis reumatoide, arteritis de células gigantes, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis idiopática juvenil sistemática. La FDA ha autorizado el uso de tocilizumab para el tratamiento del COVID-19 dentro de ensayos clínicos de fase III.12 En la Argentina se encuentra aprobado por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tocilizumab en el tratamiento de la infección por COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas y guías de práctica clínica (GPC) y recomendaciones de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron siete estudios observacionales, dos ETS y 16 GPC o recomendaciones, acerca del uso de tocilizumab en el tratamiento de la infección por COVID-19. Se incluyeron además dos comunicados de prensa acerca de resultados interinos de estudios aleatorizados. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad proveniente de series de casos con infección severa por COVID-19, sugiere que, el agregado de tocilizumab a otras terapias de sostén, podría reducir la mortalidad de estos pacientes y se asociaría a un aumento de infecciones secundarias. Sin embargo, la incertidumbre acerca de la eficacia del tocilizumab es elevada, al contar con datos parciales del análisis interino de un ensayo clínico que no encontró una ventaja en cuanto a mortalidad o necesidad de asistencia respiratoria mecánica asociada al uso de tocilizumab en pacientes con infección respiratoria por COVID-19. Esta incertidumbre, no permite emitir una recomendación a favor o en contra de su empleo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que se encuentran en curso 58 estudios experimentales a la fecha de realizar este documento, por lo que puede ser que la incertidumbre actualmente existente se reduzca en el corto a mediano plazo. El Ministerio de Salud de la Argentina no recomienda su empleo, debido a la falta de certeza en torno a su efectividad, asociado a su elevado costo. Entidades como la Organización Mundial de la Salud o el Centro de Control de Infecciones de los Estados Unidos, no mencionan su uso. Algunas organizaciones como la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Quebec, y un consenso de expertos en Bélgica, mencionan su uso en el contexto de un ensayo clínico y en casos graves o críticos. El consenso de expertos de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Italia (Lombardía) y el Consejo de Salud Chino, recomiendan su uso en pacientes con enfermedad respiratoria grave. Debido a la urgencia en la realización de este documento relacionado con la pandemia por COVID-19, este documento difiere de los usualmente disponibles en su proceso, formato y tiempos de consulta pública.

Uso de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Use of tocilizumab for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: Estudios previos han mostrado que existe una tormenta de citoquinas en la patogénesis del SARS, incluyendo Il-6 1 . Asimismo, investigaciones en el síndrome respiratorio del medio oriente, causado por otro coronavirus (MERS-CoV) mostraron incrementos en las citoquinas IL-6, IL-1ß e IL-8 2 . Recientes investigaciones sobre la infección por el COVID-19 encontraron que las células T aberrantes patógenas y los monocitos inflamatorios son rápidamente activados y producen enormes cantidades de citoquinas que inducen una tormenta inflamatoria, entre ellos el GM-CSF y la IL-6, que son las citoquinas claves que conducen a la tormenta inflamatoria y que puede resultar en un incremento de la disfunción del intercambio de gases a nivel de la interfase alveolo-capilar, especialmente alteración de la difusión del oxígeno y eventualmente la fibrosis pulmonar3 . Por lo tanto, se ha sugerido que el IL-6 pueda jugar un rol clave en la tormenta de citoquinas y que interfiriendo con el IL-6 pueda ser un potencial tratamiento de los casos severos y críticos de COVID-19. El receptor de la IL-6 tiene dos formas: el receptor ligado a la membrana (mIL6R) y el receptor IL-6 soluble (sIL-6R). El IL-6 se une a sIL-6R y forma un complejo que se une a gp130 en la membrana celular, el que por medio una transducción juega un rol pro inflamatorio4 . El tocilizumab es un anticuerpo recombinante humanizado del receptor de Il-6 y puede unirse específicamente al sIL-6R y mIL-6R e inhibir la señal de transducción. El tocilizumab se usa actualmente en el tratamiento de la artritis reumatoide. METODOS: Reporte de casos de tocilizumab en Covid-19: Este fue un estudio retrospectivo en que se describió los resultados clínicos del tratamiento estándar combinado con tocilizumab, un bloqueador de IL-6, en 21 pacientes con infección grave y critica con COVID-19. Todos los pacientes debían firmar un consentimiento informado antes de usar tocilizumab y aprobar la publicación de esta serie de casos. Los datos se recogieron a partir de las historias clínicas. Protocolos de estudios en curso de LPV/r en COVID-19: Este es un ECA en proceso de reclutamiento en China y cuyo objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de tocilizumab en el tratamiento de pacientes con neumonía por nuevo coronavirus (NCP) regulares (incluyendo con factores de riesgo severo) y pacientes críticos. Los grupos a comparar serán el tratamiento convencional (control, 94 pacientes) con el de tratamiento convencional + tocilizumab (experimental, 94 pacientes). El desenlace clínico primario será la curación (definición no disponible) y los desenlaces secundarios incluyen a: muerte, uso de ventilador y días de hospitalización. Guías y protocolos de tratamento La OMS hace recomendaciones generales para el tratamiento de los casos severos. Respecto a los potenciales tratamientos antivirales, en esta guía se menciona que no existe evidencia actual para recomendar un tratamiento específico contra el COVID-19. En su lugar, se han agregado enlaces sobre los ensayos clínicos que están evaluando varios antivirales potenciales registrados en la página de clínica trial y el registro de ensayos clínicos en China. RESULTADOS: La única evidencia disponible del uso de tocilizumab en pacientes infectados con COVID-19 proviene de una pequeña serie de casos recogidos de manera retrospectiva. Un total de 21 pacientes con neumonía por COVID-19 en estado grave o crítico recibieron tratamiento convencional y una dosis de tocilizumab 400 mg. Todos los pacientes tenían alteraciones en las imágenes como tomografìa pulmonar y requirieron oxigenoterapia, principalmente no invasiva. Estos pacientes permanecieron hospitalizados una media de 13.5 días, al cabo del cual solo dos pacientes permanecían hospitalizados. Con estos resultados los investigadores del estudio concluyeron que la adición de tocilizumab a la terapia convencional para los casos graves y críticos de neumonía por COVID-19, puede ofrecer un beneficio clínico, al mejorar los síntomas, la hipoxemia y las imágenes de tomografia. Sin embargo, estos datos son considerados como muy preliminares debido al pequeño número de pacientes, además de padecer significativo riesgo de sesgos derivado del diseño del estudio. Estas observaciones preliminares requieren de evidencia posterior para confirmar los supuestos. Por ello, los mismos autores realizaran un ECA con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia del uso de tocilizumab en pacientes con neumonía por COVID-19, casos regulares y graves. CONCLUSIÓN : Estudios sobre la patogénesis de la infección por varios virus respiratorios con casos severos, incluyendo el actual COVID-19, muestran que ocurre una gran producción de citoquinas como la IL-6 y otros mediadores inflamatorios, denominado tormenta de citoquinas. Estas observaciones han llevado a sugerir que el IL-6 es un factor clave en la tormenta de citoquinas y que la interrupción de su acción pueda ser un potencial tratamiento de los casos severos y críticos de COVID-19. El tocilizumab es un anticuerpo recombinante humanizado del receptor de Il-6, que al unirse con sus receptores inhibe la señal de transducción y por tanto la respuesta inflamatoria. Su uso solo se encuentra aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide. La evidencia del uso de tocilizumab para el tratamiento del COVID-19 está aún en fase muy preliminar y la información actual proviene de un pequeño reporte de casos. Existe un ECA en curso que evaluara la seguridad y eficacia del uso de tocilizumab en pacientes con neumonía por COVID-19, casos regulares y graves. Se prevé que finalice para mayo del 2020. Asimismo, un protocolo de tratamiento realizado por la sociedad española de farmacología indica que en casos severos de dificultad se está usando tocilizumab, no obstante, señala que la evidencia no es robusta. Las guías de CDC y OMS mencionan que no existe evidencia importante para recomendar un antiviral especifico. En su lugar han referenciado los enlaces de los registros de ensayos clínicos como el de clinicaltrials y el de China. Se debe mencionar que dentro de la página de clinicaltrials no existe algún ensayo en progreso que este investigado los efectos de tocilizumab en el tratamiento del COVID-19. Actualmente no existe evidencia robusta proveniente de ensayos clínicos publicados que hayan evaluado la seguridad y eficacia del uso de tocilizumab para el tratamiento de COVID-19 que permitan sustentar una recomendación. Se mantiene expectativa en los resultados de los ensayos clínicos en curso, especialmente el que culminará en mayo.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em fase de pesquisa e desenvolvimento para o tratamento da ARTRITE Idiopática Juvenil (AIJ) / Monitoring the technological horizon: Drugs in the research and development phase for the treatment of Juvenile Idiopathic ARTHRITIS (JIA)

A Doença: A artrite idiopática juvenil é a doença reumática crônica mais comum na infância. Caracteriza-se por um conjunto heterogêneo de condições clínicas que ocorre antes dos 16 anos de idade e tem duração de pelo menos seis semanas. A AIJ tem frequência variável de acordo com a região geográfica ou etnia. A incidência geral estimada é de 1-22 novos casos a cada 100 mil indivíduos e a prevalência é de 7-150 casos a cada 100 mil indivíduos. Os dados epidemiológicos sobre frequência da doença no Brasil são escassos. De acordo com um estudo realizado no município de São Paulo, realizado com 6 a 12 anos de idade, a prevalência de AIJ foi de 0,34 a cada 1.000 crianças. A AIJ se subdivide em sete categorias de acordo com os critérios de classificação da International League of Associations for Rheumatology (ILAR): AIJ sistêmica, oligoartrite, poliartrite com fator reumatoide positivo ou negativo, artrite psoriásica, artrite associada à entesite e artrite indiferenciada, que apresentam manifestações clínicas distintas. TRATAMENTO: Atualmente, o tratamento não medicamentoso baseia-se na educação do paciente e de sua família, associado a apoio psicológico, fisioterapia e terapia ocupacional. O tratamento medicamentoso envolve a prescrição de glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos e imunossupressores. A versão mais recente do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticasa para a classificação, diagnóstico e tratamento da AIJ no SUS foi publicada pela Portaria Conjunta SAES/SCTIE n 5 de 16/03/2020. (informação atualizada neste documento em 28/07/2020. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a AIJ, foram consultados o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov e a base de dados Cortellis™, da Clarivate Analytics, utilizando-se os termos "Juvenile Idiopathic Arthritis". Consideraram-se tecnologias a partir de fase III de pesquisa clínica, testadas em pacientes com AIJ e sem registro no Brasil (tecnologias novas). Em seguida, utilizando-se os códigos de registro dos estudos clínicos no ClinicalTrials.gov, dos medicamentos identificados na primeira etapa da pesquisa, foram consultadas as bases de dados MEDLINE via PubMed, Lilacs via Bireme e Embase a fim de localizar os resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, também foi realizada uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos. Para todas as bases, foram utilizados apenas termos referentes à tecnologia, tais como: "anakinra", "Kineret", "baricitinib", "Olumia", "certolizumab pegol", "Cimzia", "golimumab", "Simponi", "tofacitinib", "Xeljanz" e "Juvenile Idiopathic Arthritis", sem a utilização de desfechos ou população, no intuito de aumentar a sensibilidade da busca inicial. Por fim, com o objetivo de complementar as informações, foram consultados os sítios eletrônicos das seguintes instituições: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). MEDICAMENTOS EM FASE DE PESQUISA CLÍNICA: Certolizumabe Pegol (Cimzia®). Golimumabe (Simponi®). Inibidor da Janus Quinase (JAK): Baricitinibe (Olumiant®). Tofacitinibe (Xeljanz®). Antagonista do receptor de Interleucina-1 Anakinra (Kineret®). CONCLUSÕES: Dentre as cinco tecnologias abordadas neste estudo de MHT, nenhuma está registrada no Brasil para AIJ e apenas três apresentam dados preliminares quanto à sua eficácia e segurança (anakinra, golimumabe e certolizumabe pegol). Os estudos que avaliaram o tofacitinibe e baricitinibe ainda estão em andamento e não foram encontrados resultados publicados. O anakinra, comparado ao placebo, esteve associado a maior frequência de resposta ACR 30, com redução do número de articulações acometidas no primeiro mês de tratamento, embora tenha sido associado à ocorrência de episódios infecciosos graves. O estudo apresentou amostra pequena (24 participantes) e o tempo da fase duplo-cega foi de apenas um mês, insuficiente para determinar características de pacientes que poderiam predizer a reposta ao tratamento. Além disso, 41,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento ou apresentaram eventos adversos graves durante a segunda fase do estudo. As razões para descontinuidade do anakinra foram a ocorrência de eventos adversos (33,3%), percepção de falta de eficácia (33,3%) e por exacerbação da doença (33,3%). O certolizumabe pegol resultou em resposta ACR30 na maioria dos participantes em 16 semanas de uso e na inativação da doença em 2,6% a 9,4% dos pacientes após 24 semanas. Deve-se ressaltar que foi necessário reajuste de dose ao longo do estudo devido a concentrações plasmáticas superiores às planejadas com a dose inicial proposta. O uso de certolizumabe pegol pode estar associado a maior risco de linfoma ou outras neoplasias malignas em crianças e adolescentes e de infecções oportunistas. O golimumabe esteve associado a maior proporção de pacientes com resposta ACR30 e inativação da doença em 6 semanas quando comparado ao placebo. Entretanto, não houve diferença entre os grupos quanto à remissão clínica, além de estar relacionado a maior risco para infecções graves. De modo geral, anakinra, certolizumabe pegol e golimumabe foram mais eficazes quando comparadas ao placebo, entretanto, estiveram associados a maior risco de infecções graves e oportunistas. Deve-se ressaltar que os estudos para estes medicamentos ainda são incipientes e, para todas as tecnologias consideradas neste MHT, existem estudos em andamento para avaliar sua segurança e eficácia.

Eficacia y seguridad del uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple refractarios o en recaída luego de al menos una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone, compared with lenalidomide plus dexamethasone, in the treatment of adult patients with refractory or relapsed multiple myeloma after at least one line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, las cuales se acumulan en la médula ósea. Dicha acumulación lleva a una destrucción ósea masiva, manifestándose en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y fracturas patológicas. En Perú, se estimó una incidencia anual de 995 casos de MM para el 2018, lo que representaría el 1.7% del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. Las causas del MM son aún desconocidas, se trata de una enfermedad tratable pero que aún no tiene cura. La mediana de sobrevida de los pacientes con MM se encuentra alrededor de 5 años, y la mayoría de los pacientes recibe 4 o más líneas de tratamiento a lo largo del curso de la enfermedad. El tratamiento de MM en el caso específico de pacientes en recaída o refractariedad va a depender de diversos factores, entre los cuales se encuentra el tratamiento previo recibido y la tolerabilidad de cada paciente. En la actualidad, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con lenalidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad en progresión de enfermedad que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previo. En este contexto, se envió al IETSI la solicitud de evaluación de la adición de daratumumab al esquema mencionado, sobre la hipótesis de una posible mayor eficacia del esquema triple (e.g., daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona) frente al esquema doble (e.g., lenalidomida con dexametasona). Por ello, el presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad comparativa de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona versus el esquema de solo lenalidomida en combinación con dexametasona en la población mencionada. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de la menos una línea de tratamiento en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIPdatabase y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y centros especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen expone la evidencia relacionada a la eficacia y seguridad del uso del esquema triple de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona, en comparación con el esquema doble de solo lenalidomida más dexametasona en el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractarios luego de al menos una línea de tratamiento previo. La evidencia identificada para la presente evaluación corresponde a cuatro GPC (NICE, ESMO, NCCN y ASCO), cuatro ETS (NICE, SMC, CADTH e IQWiG) y un ECA de fase III. Dos de las cuatro GPC identificadas (ASCO y NCCN) recomiendan el uso de un esquema triple por encima de un esquema doble, y dentro de las alternativas de esquema triple recomienda el esquema de daratumumab más lenalidomida más dexametasona. Por otro lado, la GPC de ESMO recomienda esquemas dobles y triples sin un orden jerárquico, y la GPC de NICE recomienda únicamente el esquema doble de lenalidomida con dexametasona. Las recomendaciones sobre el uso del esquema triple con daratumumab se basan en el ensayo clínico de fase III incluido en el presente dictamen, donde, brevemente, solo se observan beneficios en SLP más no en SG ni calidad de vida. De las ETS identificadas que evaluaron el esquema triple con daratumumab, las de SMC y CADTH concluyeron en recomendar su financiamiento dentro de sus determinados contextos, siempre y cuando se cuente con un acuerdo económico con la compañía comercializadora que permita que el esquema sea costo-efectivo para los sistemas de salud correspondientes. Dichas evaluaciones económicas no son extrapolables al contexto de nuestro país, donde no se cuenta con soporte legal para negociaciones de precios. Por otro lado, la ETS de IQWiG concluye que existe un beneficio en términos de SG a favor de daratumumab únicamente para el subgrupo de mujeres, mientras que el beneficio para hombres no ha sido probado; es de notar que debido al diseño del estudio los análisis por subgrupo solo pueden ser considerados exploratorios. Asimismo, el análisis realizado por IQWi no consideró el ajuste por sobrestimación en análisis interinos descrito por Bassler et al. Por último, no se observaron diferencias para los desenlaces de calidad de vida, mientras que se observó una mayor frecuencia de eventos adversos severos asociados al tratamiento con daratumumab. En el ECA de fase III identificado para responder a la pregunta PICO se tiene que no se reportan desenlaces relacionados a la calidad de vida, y se muestran resultados de SG de un análisis interino. Los resultados reportados en el ensayo sobre la SG muestran una ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de estudio (HR: 0.64; IC95%: 0.40-1.01; p=0.0534, RR: 0.65; IC95%: 0.42-1.01; p=0.056), la cual se acentúa aún más luego de la corrección por sobreestimación en análisis interinos descrita por Bassler et al., 2010 (RR: 0.9; IC95%: 0.59-1.42). Dichos resultados ajustados se condicen con la comunicación corta publicada luego de 3 años de seguimiento, donde no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Con ello se tiene que, el esquema triple con daratumumab no ha mostrado un beneficio en términos de SG ni calidad adicional al ofrecido por el esquema doble con solo lenalidomida y dexametasona, el cual se encuentra disponible en la institución para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad previamente tratados. A ello se suma un perfil de seguridad desfavorable para el esquema con daratumumab, donde se observa una mayor ocurrencia de eventos adversos serios y posiblemente menor tolerabilidad por los eventos adversos asociados a la infusión de daratumumab, los cuales no se encuentran en el esquema doble administrado oralmente. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso del esquema triple de daratumumab en los pacientes con MM en recaída o refractariedad luego de al menos una línea de tratamiento.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: ADUCANUMABE para doença de Alzheimer / Alert monitoring of the technological horizon: ADUCANUMABE for Alzheimer's disease

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O aducanumabe (BIIB037) é uma molécula experimental que está sendo desenvolvido para o estágio precoce da DA, com o objetivo de reduzir o acúmulo das placas amiloides no cérebro. É um anticorpo monoclonal humanizado que se liga às placas amiloides e é investigado como um tratamento modificador da doença de Alzheimer. É administrado via infusão intravenosa, mas a dosagem efetiva ainda não foi estabelecida. REGISTRO DA TECNOLOGIA NO MUNDO: O aducanumabe ainda está em fase de investigação pela empresa fabricante e não possui registro em nenhum país. O medicamento está na lista de medicamentos promissores da agência reguladora de medicamentos da Europa (EMA) e receberá suporte dela para acelerar seu desenvolvimento. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações sobre a eficácia e a segurança do aducanumabe, consideraram-se estudos que testaram o medicamento em seres humanos. Estudos concluídos: Não foram encontrados resultados publicados de ensaios clínicos de fases 2, 3 ou 4 em artigos científicos. Entretanto, foram publicados dois ensaios clínicos de fase 1 (NCT01397539; NCT01677572). Estes avaliaram a segurança e a tolerabilidade do aducanumabe em pacientes com doença de Alzheimer prodrômica, ou seja, a fase inicial da doença, também conhecida como pré-demência. Diante dos resultados de segurança, tolerabilidade e indícios de benefício clínico de definição de dose máxima e sem eventos adversos sérios ou anticorpos anti-aducanumabe obtidos nos estudos de fase 1, as pesquisas prosseguiram para fase 2. Nos estudos clínicos citados, as reações adversas mais comuns foram anomalias em imagens relacionadas a amiloides (ARIA), como derrame e edema (ARIA-E), dor de cabeça, diarreia e infecção respiratória do trato superior. O ensaio clínico randomizado (NCT02434718), também de fase 1 mas com resultados ainda não estão disponíveis, finalizou a coleta de dados para análises em dezembro de 2016. Seu objetivo foi avaliar a segurança e tolerabilidade de infusões intravenosas única e múltiplas de aducanumabe em participantes do Japão com DA leve ou moderada. Estudos em andamento: Até a publicação deste alerta, havia quatro estudos em andamento com o aducanumabe nas plataformas de registro de estudos clínicos analisadas. Dois estudos experimentais de fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e grupos paralelos, patrocinados pela empresa fabricante, estão recrutando pacientes, com uma estimativa de registro de 1350 pacientes em cada estudo (150 centros de pesquisa por estudo). O objetivo primário desses estudos é analisar a eficácia de doses mensais do aducanumabe na desaceleração do declínio cognitivo e funcional, medido por alterações na classificação da Avaliação da Demência Clínica - Soma das Caixas (CDR-SB) em comparação com o placebo em participantes com DA inicial. Ambos os estudos têm previsão de finalizar a coleta dos desfechos primários em 2019-2020. Outro estudo experimental, multicêntrico, randomizado, placebo-controlado (NCT01677572), patrocinado pela empresa fabricante, está na Fase 1. A população de estudo inclui pacientes com DA prodrômica ou moderada. O objetivo principal será analisar a incidência de eventos adversos do medicamento em diferentes dosagens fixas e escalonadas. O estudo tem duração de 54 semanas, seguido de uma fase de extensão de 388 semanas. O estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, de grupo paralelo, duplo-cego, controlado do aducanumabe (NCT03639987), também patrocinado pela empresa desenvolvedora do medicamento, será realizado em indivíduos com comprometimento cognitivo leve devido à doença ou com demência da doença de Alzheimer moderada. Esse estudo terá duração de 52 semanas e tem como objetivo principal avaliar a segurança da dosagem continuada em indivíduos sem sintomas da doença. Em fevereiro de 2018, a fabricante anunciou que seria necessário acrescentar cerca de 500 pacientes aos estudos de fase 3 com o aducanumabe além daqueles previstos inicialmente. Esse acréscimo teria a finalidade de aumentar o poder estatístico dos estudos. O problema parece ter sido que os ensaios clínicos em curso não estavam dando aos pesquisadores uma indicação clara se o medicamento é eficaz ou não. Mo e colaboradores (2017) realizaram uma revisão sistemática na qual avaliaram a eficácia e segurança do tratamento da Doença de Alzheimer com medicamentos anti-ß-amiloides para a doença de Alzheimer e concluíram que a terapia a longo prazo com estes agentes poderia interferir na resposta imunitária inata dos pacientes. Caso a eficácia do aducanumabe seja demonstrada e o medicamento for registrado, tal tecnologia poderá ser a primeira de uma nova classe medicamentosa que poderá estabilizar a doença de Alzheimer.

Trastuzumab en combinación con pertuzumab en cáncer de mama / Trastuzumab in combination with pertuzumab in breast cancer

CONTEXTO CLÍNICO: Argentina se encuentra entre los países con mayores tasas de incidencia y mortalidad por tumores malignos de la mama. 1,2 Aproximadamente cada año se diagnostican más de 19.300 casos nuevos y mueren 6.100 mujeres, lo que corresponde a una tasa de incidencia y mortalidad de 71,2 y 19,9 por 100.000 habitantes respectivamente. 2,3 De esta manera el cáncer de mama (CM) constituye la primera causa de mortalidad entre las mujeres. La mayoría de los casos son diagnosticados en estadios localizados, y en esta fase la enfermedad es potencialmente curable. Sin embargo, entre el 5 y 10% de los casos presentan metástasis al momento del diagnóstico, y hasta el 30-40% de las pacientes con enfermedad localizada sufrirá una recaída. Uno de los principales factores que influencian la selección del esquema de tratamiento en cada una de las etapas evolutivas de la enfermedad es la expresión del gen ErbB2. TECNOLOGÍA: Trastuzumab y Pertuzumab son anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados (tipo Ig G1) dirigido contra distintos subdominios (II y IV respectivamente) del receptor HER2, capaces de inhibir la dimerización y posterior activación. Aunque ambos administrados en monoterapia inhiben la proliferación de células tumorales humanas en modelos de xenoinjerto que sobre-expresaban HER2, su combinación potencia notablemente la actividad antitumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de trastuzumab en combinación con pertuzumab en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama HER2+. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro ECAs, cinco GPC, dos evaluaciones económicas, una ETS y 28 informes de políticas de cobertura del uso combinado de trastuzumab con pertuzumab en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que la adición de pertuzumab al tratamiento de quimioterapia neoadyuvante con trastuzumab en mujeres con cáncer mama HER2+ incrementaría la tasa de respuesta patológica completa, sin modificar la tasa de recurrencia o mortalidad específica. No existe consenso entre las guías de recomendaciones de las diferentes sociedades científicas y financiadores de salud en cuanto a su recomendación y cobertura en este contexto clínico. Evidencia de moderada calidad sugiere que su utilización dentro del tratamiento adyuvante incrementa levemente la tasa de sobrevida libre de enfermedad invasiva sin modificar la mortalidad, principalmente en aquellos pacientes que presentan metástasis en ganglios axilares. Esta indicación solo ha sido autorizada por la agencia reguladora de los Estados Unidos, no siendo mencionada por las guías de práctica clínica o cubierta por los distintos financiadores de salud contemplados. Evidencia de moderada calidad también sugiere que la adición de pertuzumab como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer mama avanzado HER2+ incrementa la sobrevida global y libre de progresión junto a la tasa de respuesta global. En este contexto clínico existe consenso entre las guías de práctica clínica y financiadores de salud públicos y privados relevados en contemplar su uso.

Tocilizumabe em monoterapia na segunda etapa de tratamento da artrite reumatoide moderada a grave / Tocilizumab monotherapy in the second stage of treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis

Contexto: A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reumatoide, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: os anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe), abatacepte, tocilizumabe e rituximabe. O tratamento com MMCDs biológicos deve ser iniciado por um medicamento da classe dos anti-TNF. No caso de falha ou contraindicação absoluta aos anti-TNF, os outros biológicos (abatacepte, tocilizumabe e rituximabe) são recomendados. Nesse contexto, o demandante solicitou a incorporação do tocilizumabe em monoterapia no tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, como na etapa com biológicos em pacientes com contraindicação aos MMCDs sintéticos, ou seja, mesma etapa de tratamento dos agentes biológicos anti-TNF já incorporados no SUS. Pergunta: O uso do tocilizumabe em monoterapia é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com artrite reumatoide moderada a grave e com contraindicação aos MMCDs sintéticos, quando comparado a um medicamento biológico da classe dos anti-TNF (certolizumabe pegol, etanercepte ou adalimumabe)? Evidências científicas: Foram apresentadas evidências de comparação direta e indireta. Os estudos de comparação indireta concluem que o uso de biológicos anti-TNF em monoterapia apresenta desempenho inferior ao seu uso combinado com MMCD sintético e retratam uma potencial superioridade do tocilizumabe frente aos demais comparadores com base nos dados dos rankings de probabilidade de ser o melhor tratamento. Todavia, tais estudos possuem limitações importantes que reduzem a confiança sobre a interpretação de suas estimativas. Dentre as evidências submetidas, destaca-se um ensaio clínico randomizado com baixo risco de viés que comparou o tocilizumabe em monoterapia com o agente anti-TNF adalimumabe. Seus resultados mostram uma superioridade do tocilizumabe em relação ao adalimumabe de forma consistente em variados desfechos relevantes no acompanhamento da artrite reumatoide. Seu período de seguimento é um fator limitante sobre o uso em longo prazo, contudo, estudos de extensão e de farmacovigilância com seguimentos de até 5 anos tem apontado o tocilizumabe como um medicamento com um perfil de segurança estável e semelhante aos demais agentes biológicos na AR. Avaliação econômica: O demandante apresentou uma comparação de custos por resposta. A análise foi dividida em duas partes: a primeira se baseou em uma comparação direta com o adalimumabe; e a segunda foi baseada numa comparação indireta com o certolizumabe e etanercepte. As análises comparando o tocilizumabe com o adalimumabe e o etanercepte apontaram que o tratamento com tocilizumabe apresentou custos menores e uma eficácia maior. Já quando comparado ao certolizumabe, o tocilizumabe apresentou uma eficácia maior, mas também um custo de tratamento superior. Avaliação de Impacto Orçamentário: O demandante calculou o impacto orçamentário em dois cenários. O cenário base considera um market share de 50% para o tocilizumabe. Além desse, foi construído um sub-cenário com market share de 75% para o medicamento. A quantidade de pacientes elegíveis para os próximos 5 anos, foi estimada utilizando dados do IBGE, de estudos epidemiológicos e do DATASUS. Os custos de tratamento considerados foram aqueles referentes ao tratamento de manutenção. Foi feito uma análise de sensibilidade que também considerou os custos do tratamento de indução. O impacto orçamentário incremental em 5 anos, resultante da incorporação do tocilizumabe na 2º etapa de tratamento de artrite reumatoide em monoterapia para pacientes intolerantes e/ou contraindicados ao metotrexato, seria de economia de R$ 64.601.576,00. Decisão: Não incorporar o tocilizumabe para o tratamento da artrite reumatoide em pacientes que necessitem de medicamento modificador do custo da doença (MMCD) biológico em monoterapia, em 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide será adequado no sentido do alinhamento de todos os MMCD biológicos em uma única etapa do tratamento. Dada pela Portaria SCTIE-MS nº 34 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 183, de 22 de setembro de 2016.

Golimumabe para espondilite anquilosante / Golimumab for ankylosing spondylitis

A espondilite anquilosante é uma doença inflamatória crônica que acomete preferencialmente a coluna vertebral, podendo evoluir com rigidez e limitação funcional progressiva do esqueleto axial. Em 2008, foi proposto e globalmente aceito o nome "espondiloartrites", que enfatiza a natureza axial ("espondilo") e periférica ("artrite") de um grupo de doenças reumáticas articulares. O conjunto das espondiloartrites compreende a espondilite anquilosante, a artrite psoriásica, a artrite reativa, as espondiloartrites indiferenciadas e as artrites associada às doenças inflamatórias do intestino, em especial a doença de Crohn e a retocolite ulcerativa. Neste parecer, apenas serão abordados aspectos relativos à espondilite anquilosante. Atualmente, não existe uma terapia padrão ou eficaz para a AS. Manejo convencional é composto de fisioterapia, anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e medicamentos anti-reumáticos modificadores do curso da doença (DMARDs). Nenhum destes agentes tem demonstrado alterar a progressão da doença, mas podem oferecer alívio da dor e dos sintomas. Os anticorpos monoclonais adalimumabe, etanercepte e infliximabe têm como alvo a ativação do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e a subsequente ativação de processos inflamatórios, e, como tal, têm o potencial de oferecer alívio dos sintomas bem como alterar a progressão da doença. O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1κ produzido por uma linhagem celular de hibridoma murino com tecnologia de DNA recombinante. O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade junto com formas bioativas solúveis e transmembranais do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF com seus receptores. Uma expressão elevada de TNF foi associada com doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (AR) e espondiloartrites, como artrite psoriásica (AP) e espondilite anquilosante (EA), e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural (característicos dessas doenças). A eficácia e a segurança da utilização de golimumabe no tratamento da espondilite anquilosante foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (GO-RAISE). Participaram 356 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa (definida por um escore de Índice de Atividade de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥ 4 e um escore analógico visual (VAS) para dor nas costas total ≥ 4, em uma escala de 0 a 10). Os pacientes recrutados para esse estudo tinham sintomas de doença ativa por pelo menos 3 meses antes da início do estudo, uma resposta inadequada ou refratariedade à terapia atual ou prévia com antiinflamatórios não esteroidais (AINE) ou medicamentos modificadores do curso da doença (DMARD), e não haviam recebido tratamento prévio com anti-TNF. Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de localizar a melhor evidência científica disponível sobre o tema. A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do golimumabe para tratamento da espondilite anquilosante é baseada em apenas 1 estudo clínico randomizado, com prejuízos metodológicos já apontados neste relatório, com nível de evidência 2B e grau de recomendação B. Neste sentido, os resultados apresentados pelo estudo GO-REVEAL sugerem que o tratamento da espondilite anquilosante com golimumabe é mais eficaz que o placebo nos índices funcionais e de dor considerados para EA. As análises econômicas apresentadas pelo demandante, cumprindo as exigências do Decreto n° 7.646 de 21 de dezembro de 2011, mostram muitas limitações metodológicas, como já apresentadas nesse relatório. A principal delas foi a realização de uma análise de custo-minimização ao invés de uma análise de custo-efetividade, ca qual seria mais adequada para o contexto avaliado. Dessa forma, considerando todas as limitações metodológicas de eficácia, custo-minimização e impacto orçamentário já apresentadas, os resultados sugerem que golimumabe é mais eficaz que placebo.Pelo exposto, o plenário da CONITEC, em sua 10ª reunião ordinária, não recomendou a incorporação do golimumabe no SUS para o tratamento de espondilite anquilosante.

Golimumabe para artrite psoriásica / Golimumab for psoriatic arthritis

A artrite psoriásica (AP) é um tipo de artrite inflamatória crônica que envolve o sistema musculoesquelético e está associada à psoríase cutânea. Em 15% dos casos a AP antecede a psoríase cutânea, em 10% há início simultâneo e em 75% das ocorrências a manifestação na pele precede a AP. O quadro clínico da AP é extremamente variável, pois, além das inflamações nas cartilagens das articulações (artrite), pode provocar entesites (inflamação nos locais onde os tendões ou ligamentos se inserem no osso), tenossinovites (inflamação da membrana que recobre o tendão), dactilites (inflamação das articulações dos dedos e nas estruturas ao redor das articulações) e inflamação/envolvimento axial. Pacientes não tratados adequadamente podem desenvolver inflamação persistente com progressiva lesão das articulações e consequente diminuição da qualidade de vida, incapacidade funcional, incapacidade psicossocial e um aumento significativo na mortalidade em comparação com a população geral. Além das complicações supracitadas, a associação entre a AP e doenças cardiovasculares e síndrome metabólica foi verificada, o que contribui para fortalecer a importância do diagnóstico precoce. A Tecnologia: Medicamento biológico. Princípio Ativo: Golimumabe. O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano contra o fator de necrose (TNF) tumoral que se liga com alta afinidade e especificidade às formas de TNFα solúvel e transmembrana, impedindo que ele se ligue ao seu receptor e que exerça sua atividade biológica. Artrite psoriásica (AP): isoladamente ou em combinação com MTX, é indicado para o tratamento de artrite psoriásica ativa e progressiva em pacientes adultos, quando a resposta à terapia prévia com DMARD foi inadequada. Evidências Científicas: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de localizar a melhor evidência científica disponível sobre o tema. Para isso, foi considerada a estratégia de busca tendo como principal critério de inclusão os tipos de estudos considerados como melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia para tratamento, isto é, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados (ECR). Análise de custo-minimização: O demandante realizou uma análise de custo-minimização com a justificativa de que, como não há estudos de comparação direta entre os medicamentos anti-TNF para o tratamento de artrite psoriásica, os referidos medicamentos teriam eficácia similar comprovada com base em resultados de uma metanálise. Entretanto essa metanálise avaliou o uso dos medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte e inflimixabe para o tratamento de espondilite anquilosante, e não AP, além de não ter incluído o golimumabe. Foi realizado um estudo de custo- minimização com base no resultados de uma metanálise que não contemplou a doença artrite psoriásica e nem golimumabe. A realização de estudo custo-minimização se justifica apenas quando há evidência clínica de que uma intervenção e suas alternativas têm a mesma eficácia, e nesse caso a evidência apresentada não comprova isso. Análise de impacto orçamentário: O demandante realizou uma análise de impacto orçamentário para a incorporação do golimumabe no tratamento de pacientes com artrite psoriásica, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde, num horizonte de tempo de cinco anos. Recomendação da CONITEC: O demandante encaminhou proposta de incorporação do medicamento golimumabe no SUS para uso isolado ou em combinação com metrotexato para o tratamento de artrite psoriásica ativa em pacientes adultos, quando a resposta prévia a DMARDs fosse inadequada. A evidência de eficácia esse medicamento para tratamento de artrite psoriásica está embasada em apenas um estudo clínico, o GO-REVEAL. GO- REVEAL é o estudo pivotal patrocinado pela empresa e que embasou o registro do medicamento em vários países e também no Brasil. Frente à fragilidade das evidências da eficácia e segurança apresentadas e à inadequação das mesmas em comprovar o efeito do golimumabe em pacientes com artrite psoriásica ativa que falharam em tratamentos prévios com DMARD, entende-se que a extrapolação dos resultados do estudo GO-REVEAL para os pacientes supracitados agrega alto grau de incerteza, indo além das condições testadas. Pelo exposto, o plenário da CONITEC, em sua 10ª reunião ordinária, não recomendou a incorporação do golimumabe no SUS para o tratamento de artrite psoriásica. Os membros da CONITEC presentes na 3º reunião extraordinária do plenário do dia 20 de dezembro de 2012 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar o medicamento golimumabe para o tratamento da artrite psoriásica. Foi recomendada pelos membros da CONITEC a revisão dos Anti-TNF já incorporados no SUS para artrite psoriásica. A Portaria No-6, de 5 de março de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento Golimumabe para o tratamento da Artrite Psoriásica no Sistema Único de Saúde (SUS).